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伦理委员会

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伦理委员会法律法规汇编

ICH-GCP

发布者:本站     布时间:2016-09-01     浏览次数:6682 次

    引言(INTRODUCTION)
    临床试验管理规范(GCP)是一种对涉及人类受试者的临床试验的设计、实施、记录及报告的国际性伦理和科学质量标准。此标准的保护试验受试者权力、安全和健康与赫尔辛基宣言的原则相一致,为临床试验资料的可信性提供了公众保证。
    ICH GCP指导原则的目的是为欧盟、日本及美国提供统一的标准,以便于这些地区管理当局在其权限内相互接受临床资料。
    本指导原则是考虑了欧盟,日本,美国以及澳大利亚,加拿大,北欧国家和世界卫生组织现行的药品临床试验管理规范而形成的。
    在起草拟提交管理当局的临床试验资料时,应遵循本指导原则。
    本指导原则中确立的原则也适用于可能影响人类受试者安全与健康的其他临床研究。
    1、术语(GLOSSARY)
    1.1 药品不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR)
    在一个新药品或药品的新用途在批准之前的临床实践,尤其是治疗剂量尚未确定前,与药物任何剂量有关的所有有害的或非预期的反应,均应被认作药品不良反应。药物的反应一词是指药品与不良事件之间的因果关系至少有一种合理的可能性,即不能排除这种关系。
    对已上市的药品:药品不良反应是指在人常用剂量下,为预防、诊断及治疗疾病或调节人体生理功能时发生的有害和非预期的药物反应(见ICH临床安全性数据管理指导原则:快速报告的定义及标准)。
    1.2 不良事件(Adverse Event, AE)
    发生于应用一种药品的患者或临床研究受试者的任何不利的医学事件,但它与此种治疗不一定有因果关系。一个不良事件可以是与使用(研究)药物在时间上相关的任何不利的或非预期的征兆(包括一种异常实验室结果)、症状或疾病,而不论其是否与该(研究)药物相关(见ICH临床安全性数据管理指导原则:快速报告的定义及标准)。

    1.3 修改(试验方案)Amendment (to the protocol)
    See Protocol Amendment.
    参见试验方案修改。
    1.4 现行管理法规要求(Applicable RegulatoryRequirements)
    阐述管理试验用药品临床试验的任何法律、法规。
    1.5 同意(Approval)
伦理委员会表示赞成的决定:指一项临床试验已被审查,并可在伦理委员会、研究机构、GCP和现行管理法规要求的约束下,由研究机构方实施。
    1.6 稽查(Audit)
对试验相关活动及文件进行系统的、独立的检查,以确定该试验的实施,数据的记录、分析和正确报告是否符合试验方案、申办者标准操作规程、GCP及现行管理法规要求。
    1.7 稽查证书(Audit Certificate)
稽查员确认已进行过稽查的声明。
    1.8 稽查报告(Audit Report)
    申办者方稽查员关于稽查结果的书面评价。
    1.9 稽查轨迹(Audit Trail)
    容许重现事件过程的文件。
    1.10 设盲(Blinding/Masking)
    一种使试验的一部分或几部分人员对治疗分配保持未知的程序。单盲通常指受试者不知道治疗的分配;而双盲通常指受试者、研究者、监查员,以及在某些情况下数据分析员均不知道治疗的分配。
    1.11 病例报告表(Case Report Form,CRF)
    一份印刷的、光学的或电子文件,设计用来记录向申办者报告的、试验方案所要求的、每一例试验受试者的全部信息。
    1.12 临床试验/研究(ClinicalTrial/Study)
任何涉及人类受试者的研究,意在发现或证实试验用药品的临床、药理学和/或其他药效学作用,和/或确定试验用药品的任何不良反应,和/或为确定试验用药品的安全性和/或有效性而对其吸收、分布、代谢和排泄进行的研究。术语临床试验和临床研究同义。
    1.13 临床试验/研究报告(ClinicalTrial/Study Report)
    对人类受试者进行的任何治疗、预防、诊断药物的试验/研究的书面描述,它将临床和统计描述、陈述和分析全部综合为一份报告(见ICH临床研究报告结构与内容指导原则)。
    1.14 对照药物(Comparator Product)
    临床试验中用作参照对比的试验用药品或市售药品(即阳性对照),或安慰剂。
    1.15 依从性(涉及试验的)(Compliance (in relation totrials))
    遵循与试验有关的所有要求、GCP规范以及现行法规的要求。
    1.16 保密性(Confidentiality)
    防止向非授权人员泄露申办者的专利资料或受试者身份。
    1.17 合同(Contract)
    一份由参与试验的双方或多方签署并注明日期的书面协议,陈述了关于任务、职责的委托和分派的安排,以及关于财务问题的安排。试验方案可以作为合同的基础。
    1.18 协调委员会(Coordinating Committee)
    申办者组织的协调实施多中心试验的委员会。
    1.19 协调研究者(Coordinating Investigator)
    受指派负责协调参加一项多中心试验的各中心研究者的一名研究者。
    1.20 合同研究组织(Contract Research Organization, CRO)
    与申办者签约的、行使与申办者试验有关的一个或多个职责和职能的个人或机构(商业性的,学术的或其他)。
    1.21 直接查阅(Direct Access)
    允许检查,分析,核对和复制任何对评价临床试验有重要意义的记录和报告。直接查阅的任何一方(如国内和国外管理当局,申办者的监查员和稽查员)应根据现行法规要求,采取一切合理的预防措施,维护受试者身份和申办者专利资料的保密性。
    1.22 文件(Documentation)
    所有描述或记录试验的方法、实施和/或结果,影响试验的因素,以及采取的措施等的任何形式的记录(包括但不限于书面,电子,磁性,光学记录,以及扫描图,X线和心电图)。
    1.23 必需文件(Essential Documents)
指可单独地和共同地对研究的执行情况及所产生的数据的质量进行评估的文件(见8.实施临床试验的必需文件)。
    1.24 临床试验管理规范(Good Clinical Practice, GCP)
    是临床试验设计,实施,执行,监查,稽查,记录,分析和报告的标准。它为数据和所报告结果的可信性和准确性提供了保证,并保护试验受试者的权力,完整性和保密性。
    1.25 独立的数据监查委员会(数据和安全监查委员会,监查委员会,数据监查委员会)(IndependentData-Monitoring Committee, IDMC; Data and Safety MonitoringBoard;Monitoring Committee;Data Monitoring Committee)
由申办者设立的一个独立的数据监查委员会,它定期对临床试验进展,安全性数据和主要疗效终点进行评估,向申办者建议是否继续,修正或中止试验。
    1.26 公正见证人(Impartial Witness)
    指一位与试验无关,不受与试验有关人员的不公正影响的人。如果受试者或其法定代理人无阅读能力,他/她将参与知情同意过程,向受试者宣读提供给他们的知情同意书和其他书面资料。
    1.27 独立伦理委员会(Independent Ethics Committee,IEC)
    一个由医学专业人员和非医学专业人员组成的独立机构(研究机构的,地区的,国家的,或跨国的审查机构或委员会),其职责是保护试验受试者的权力、安全和健康,并通过对试验方案、研究者资格、设施、以及用于获取和签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出有益的建议以对此种保护提供公众保证。
    独立伦理委员会的法律地位、组成、职责、操作规程及管理规定各国可以不同,但应允许独立伦理委员会依据本指导原则阐明的GCP原则进行工作。
    1.28 知情同意(Informed Consent)
    指受试者在被告知与其做出参加试验决定有关的所有试验信息后,自愿肯定他或她参加一个特定试验的意愿的过程。知情同意采用书面的、签字并注明日期的知情同意书。
    1.29 视察(Inspection)
    管理当局在试验单位、申办者和/或合同研究组织、或管理当局认为合适的其他机构,对其认为与试验有关的文件、设备、记录和其他资源进行的官方审查的行为。
    1.30 医学机构(Medical Institution )
    实施临床试验的任何公立或私人实体、代理机构、医疗或牙科诊所。
    1.31 伦理审查委员会(Institutional Review Board,IRB)
    一个由医学、科学和非科学成员组成的独立机构,其职责是通过对试验方案及其修订本、获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准并保持持续审查,来保证试验受试者的权力、安全、健康受到保护。
    1.32 临床试验/研究中期报告(InterimClinical Trial/Study Report)
    根据试验进行过程中所作的分析写出的中期结果和评价的报告。
    1.33 试验用药品(Investigational Product)
    在临床试验中被试验的或被用作对照的含有活性成分的药物制剂或安慰剂,包括已批准上市的产品,但用法或组合(制剂或包装)与已批准形式不同,或用于未批准的适应症,或用于收集一个已批准用法的更多的资料。
    1.34 研究者(Investigator)
    一位在试验单位负责实施临床试验的人员。如果在一个试验单位由一组人员实施试验,研究者为该组人员的负责人,亦称为主要研究者。见协作研究者。
    1.35 研究者/研究机构(Investigator/ Institution)
    表示“符合现行法规要求的研究者/或研究机构”。
    1.36 研究者手册(Investigator's Brochure)
    一本试验用药品临床和非临床资料的汇编,它与该试验用药品在人类受试者中的研究相关。
    1.37 法定代表( Legally Acceptable Representative)
一名个人,或法人或其他团体在现行法律授权下,代表一位未来的受试者同意参加临床试验。
    1.38 监查(Monitoring)
    监视一项临床试验的进程,确保临床试验的实施、记录和报告符合试验方案,标准操作规程,临床试验管理规范,和现行法规要求的活动。
    1.39 监查报告(Monitoring Report)
    根据申办者的SOP,监查员在每次现场访视和/或其他与试验有关的交流后,向申办者提交的一份书面报告。
    1.40 多中心试验(Multicentre Trial)
    根据同一试验方案,在一个以上的试验单位进行,因而由一名以上研究者实施的临床试验。
    1.41 非临床研究(Nonclinical Study)
    不是在人类受试者身上进行的生物医学研究。
    1.42 伦理审查意见(Opinion in relation toIndependent Ethics Committee)
    独立伦理委员会提供的评价和/或建议。
    1.43 原始医疗记录(Original Medical Record)
    见源文件(See SourceDocuments)。
    1.44 试验方案(Protocol)
    一份描述试验目的,设计,方法,统计学考虑和组织的文件。试验方案通常也给出试验背景和理论依据,但这部分可由方案的参考文件提供。本ICH GCP指导原则,该术语系指试验方案和方案的修改。
    1.45 试验方案的修改(Protocol Amendment)
    对试验方案的改变或正式澄清的书面描述。
    1.46 质量保证(Quality Assurance,QA)
    为保证试验的实施,数据的产生、记录和报告都符合GCP和现行法规要求而建立的有计划的、系统的行动。
    1.47 质量控制(Quality Control,QC)
    在质量保证系统范围内执行操作技术和活动,以核实与试验有关的活动均符合质量要求。
    1.48 随机化(Randomization)
    为了减少偏倚,采用随机决定分配的原则,将试验对象分配到治疗组或对照组的过程。
    1.49 管理当局(Regulatory Authorities)
    有权管理的机构。在ICH GCP指导原则中,管理当局一词包括审评所提交的临床数据和实施视察的机构(见1.29)。这些机构有时称为主管当局。
    1.50 严重不良事件或严重药品不良反应(Serious Adverse Event(SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR))
    发生在任何剂量下的任何不良医学事件,并且:导致死亡,危及生命,需要住院治疗或延长住院时间,导致永久或严重残疾/丧失能力,或先天畸形/出生缺陷。(见ICH临床安全性数据管理指导原则:快速报告的定义和标准)
    1.50 原始数据(Source Data)
    临床试验中的临床发现,观察和其他活动的原始记录及经核实的原始记录副本中的全部信息,为重现和评估该试验所需。原始数据包含在原始文件中(原始记录或经核实的副本)。
    1.52 原始文件(Source Documents)
    原始文件,数据和记录(如医院记录,临床和办公室图表,实验室笔记,备忘录,受试者日记或评估核对表,药房发药记录,自动仪器记录的数据,经核实而被视为准确副本的复印件或誊抄件,缩微胶片,摄影负片,缩微胶卷,磁介质,X线片,受试者档案,以及保存在参与临床试验的药房、实验室以及医学技术部门中的记录)。
    1.53 申办者(Sponsor)
    负责发起、管理和/或资助一项临床试验的个人、公司、机构或组织。
    1.54 申办者-研究者(Sponsor-Investigator)
    单独或与其他人一起,发起并实施一项临床试验的个人。在其直接指导下将试验用药品分配分发或应用于受试者。该术语不包括除个体外的任何人(如不包括一个公司或一个代理机构)。申办者-研究者同时肩负申办者和研究者两者的责任。
    1.55 标准操作规程(Standard Operating Procedures,SOPs)
    为获得实施一项特定职责的一致性而制定的详细书面指示。
    1.56 协作研究者(Subinvestigator)
    在一个试验单位,由主要研究者选派并指导下、执行与试验有关的重要程序和/或做出与试验有关的重要决定(如同事,住院医生,研究伙伴)的临床试验组成员。见研究者。
    1.57 受试者/试验受试者(Subject/TrialSubject)
    参加一项临床的个人,无论其在试验中是接受试验药品还是作为对照。
    1.58 受试者识别代码(Subject Identification Code)
    由研究者分配给每位试验受试者的独特的识别号码,以保护受试者的身份,并用来在研究者报告不良事件和/或其他试验相关数据时代替受试者姓名。
    1.59 试验地点(Trial Site)
    实际实施试验相关活动的地点。
    1.60 非预期的药品不良反应(Unexpected Adverse DrugReaction)
    一种性质或严重程度与现有产品资料(如一种未批准的试验用药品的研究者手册,或已批准药物的产品说明书/产品性能摘要)不符的不良反应。(见ICH临床安全性数据管理指导原则:快速报告的定义和标准)。
    1.61 弱势受试者(Vulnerable Subjects)
    指参加一项临床试验志愿者的意愿受到不适当影响的人,他们可能由于期望(无论正当与否)参加试验而伴随的利益,或者惧怕因拒绝参加试验而受到等级组织内高级成员的报复。等级组织团体中的成员,如医学、药学、牙科和护理专业的学生,下级医院和实验室人员,制药企业的雇员,军人,以及被监禁的人。其他弱势对象包括疾病不能治愈的患者,住在福利院中的人,失业者或穷人,急症病人,少数民族,无家可归者,流浪者,难民,未成年者,和那些没有能力给出知情同意的人。
    1.62 健康受试者(Well-being of the trial subjects)
参加临床试验受试者的身体和精神的完整性。
    2、ICH GCP原则(THEPRINCIPLES OF ICH GCP)
    2.1 临床试验的实施应符合赫尔辛基宣言的伦理原则,并符合临床试验管理规范(GCP)及现行的管理法规。
    2.2 在试验开始前,应当权衡个体受试对象和社会的可预见的风险、不利与预期受益。只有当预期受益大于风险时,才应开始和继续一项临床试验。
    2.3 受试者的权利,安全和健康是首要的考虑,并应超过对科学和社会利益的考虑。
    2.4 试验用药可得的非临床及临床资料应足以支持所提议的临床试验。
    2.5 临床试验应具有良好的科学性,并以清晰、详细的试验方案加以描述。
    2.6 临床试验的实施应遵从已被独立的伦理委员会批准或赞同的试验方案。
    2.7 给予受试对象医疗保健,并代表他们做出医疗决定永远是执业医生或执业牙医的职责。
    2.8 每位参与实施试验的人员都应在教育,培训和经验方面有资格完成其各自的任务。
    2.9 应在每位受试者参加临床试验前获得其自愿签署的知情同意书。
    2.10 所有临床试验的资料都应以能确保其被准确报告,解释及核查的方式来记录,传递和保存。
    2.11 应保护可识别受试者身份的记录的机密性,并遵从现行管理规定有关尊重隐私和保密性规则。
    2.12 试验用药品应依据现行的药品生产质量管理规范(GMP)进行生产,运送和保存,并按照已被批准的方案使用试验用药品。
2.13 确保试验各方面质量的程序体系应予执行。
    3、独立伦理委员会
(INSTITUTIONAL REVIEW BOARD/INDEPENDENTETHICS COMMITTEE,IRB/IEC)
    3.1 职责(Responsibilities)
    3.1.1 独立伦理委员会应保护所有试验对象的权力,安全和健康。应特别注意可能包括有弱势对象的试验。
    3.1.2 独立伦理委员会应获得以下文件:
    试验方案/修改稿,研究者提出的试验书面知情同意书及其更新件,受试对象招募程序(例如广告),提供给受试对象的书面资料,研究者手册(IB),现有的安全性资料,有关受试对象可获得的报酬及赔偿的资料,研究人员最新履历和/或能证明其资格的其他文件,以及机构审查委员会/独立伦理委员会履行其职责所需的任何其他文件。
    独立伦理委员会应在合理的时限内审查所提议的临床试验,并提出书面意见,以下列方式明确地确认试验,所审议的文件及日期:
    --批准/赞同意见;
    --在获得批准/赞同意见之前所需要的修改;
    --否决/负面意见;及
    --终止/暂停先前的批准/赞同意见
    3.1.3 独立伦理委员会通过文件证明的最新履历和/或其所要求的其他相关文件,评价试验研究者的资格。
    3.1.4 独立伦理委员会应根据人类受试对象的风险度,对每项正在进行的试验继续定期审查,至少每年一次。
    3.1.5 独立伦理委员会认为更多的信息对保护受试者的权力,安全和/或健康有意义时,可要求提供给受试者除4.8.10段以外的更多信息。
    3.1.6 当一项行将实施的非治疗性试验是由受试者法定代表的同意时(见4.8.12,4.8.14),独立伦理委员会应确定所提议的方案和/或其他文件充分阐明其相关的伦理学利害关系,并符合该类试验的现行管理法规。
    3.1.7 如试验方案指出不可能事先获得试验受试者或其法定代表的知情同意,独立伦理委员会应确定所提议的方案和/或其他文件充分阐明其相关的伦理学利害关系,并符合该类试验的现行管理法规(例如在紧急情况下)。
    3.1.8 独立伦理委员会应审查付给受试者的报酬数量及方式,以确保既没有强迫受试对象也未对其施加不恰当影响。给受试对象的支付应当按比例分配,而不完全以受试者完成试验为条件。
    3.1.9 独立伦理委员会应确保有关对受试者付报酬的信息,包括支付的方式,金额和付款时间表已在提供给受试者的知情同意书和任何其他书面资料中阐明,并应详细注明按比例付款的方式。
    3.2 组成、职责和操作(Composition, Functions and Operations)
    3.2.1 独立伦理委员会应由合理数量的成员组成。他们全体都有资格和经验对所提议试验的科学、医学方面及伦理学性进行审阅和评估。建议机构审查委员会/独立伦理委员会应包括:
    a至少5名成员。
    b至少1名成员为非医药科学专业。
    c至少1名成员独立于研究机构/试验单位之外。
    只有那些与该试验研究者和申办者无关的机构审查委员会/独立伦理委员会成员才能对一个试验的相关事务投票/提出意见。
    应保留一份机构审查委员会/独立伦理委员会成员及其资格清单。
    3.2.2 独立伦理委员会应依据书面操作规程履行其职责,保存其活动的书面记录及会议记录,并遵从GCP和现行管理法规的要求。
    3.2.3 独立伦理委员会应当在达到其书面操作程序中规定的法定人数的正式会议上作出决定。
    3.2.4 只有参与独立伦理委员会审阅和讨论的成员才可投票/提出意见和/或建议。
    3.2.5 研究者可提供试验各个方面的资料,但不应参与独立伦理委员会的讨论,或独立伦理委员会的投票/意见。
    3.2.6 独立伦理委员会可邀请在特殊领域有专长的非委员会成员来协助工作。
    3.3 规程(Procedures)
独立伦理委员会应建立书面文件并遵从其规程,规程应包括:
    3.3.1 确定其组成(成员的姓名及资格)及授予的权限。
    3.3.2 安排时间,通知其成员,召开会议。
    3.3.3 对试验进行初始审评和继续审评。
    3.3.4 确定适当的继续审评的频率。
    3.3.5 对已获批准/赞同意见的试验在执行过程中所做的少量修改, 独立伦理委员会应根据现行的管理法规提供快速审评和批准/赞同意见。
    3.3.6 指明在独立伦理委员会发出对试验的书面批准/赞同意见之前,不得接纳受试者进入试验。
    3.3.7 指明如事先未取得独立伦理委员对方案适当修改的书面批准/赞同意见前,不能偏离或改变试验方案,除非有必要排除对受试者的直接危害,或此改变仅涉及试验的后勤或管理方面(如更换监查员,改变电话号码)(见4.5.2)。
    3.3.8 指明下列情况下,研究者应立即报告独立伦理委员会:
    a为排除对受试者的直接危害而偏离或改变试验方案(见3.3.7,4.5.2,4.5.4)
    b增加受试者风险和/或明显影响试验实施的改变(见4.10.2)
    c所有严重的和非预期的药物不良反应
    d对受试对象的安全或试验的实施可能有不利影响的新资料。
    3.3.9 确保独立伦理委员会迅速书面通知研究者/研究机构下列有关情况:
    a其与试验有关的决定/意见。
    b其决定/意见的理由。
    c请求其决定/意见的程序。
    3.4 记录(Records)
    独立伦理委员会应保留所有相关记录(如书面程序,成员名单,成员职业/所属机构,提交的文件,会议记录,及往来书信)至试验完成后至少3年,并在管理当局需要时可以提供。
    研究者,申办者或管理当局可要求独立伦理委员会提供其书面程序和成员名单。
4、INVESTIGATOR (研究者)
    4.1 研究者资格及协议(Investigator's Qualifications andAgreements)
    4.1.1 研究者应当在学历、培训和经历方面具备资格以承担实施试验特定的责任。应符合所有适用管理规定中明确的一切资格,且应通过最新的简历和/或根据申办者、独立伦理委员会、和/或管理当局要求的其他相关文件提供这种资格证明。
    4.1.2 研究者应当充分了解在试验方案、最新的研究者手册、产品信息和申办者提供的其他资料中所述的试验用药品的正确使用方法。
    4.1.3 研究者应熟悉并遵从GCP和适用管理法规。
    4.1.4 研究者/研究机构应当允许申办者的监查和稽查,以及有关的管理当局的视察。
    4.1.5 研究者应保留一份委以和试验相关的重要任务且具备相应资格的人员名单。
    4.2 足够的资源(Adequate Resources)
    4.2.1 研究者应能证明(如依据回顾性资料)在协定的入组期限内纳入足够数量的合格受试者的可能性。
    4.2.2 研究者应有足够的时间在协定的期限内正确的实施和完成试验。
    4.2.3 研究者应当有足够的合格的人员以及完善的设施在预期的时间内正确地、安全地实施试验。
    4.2.4 研究者应确保所有协助完成试验的人员充分了解试验方案、试验用药品,和其在试验中的相关职责和职能。
    4.3 受试者的医疗(Medical Care of Trial Subjects)
    4.3.1 一名合格的医生(有时为牙科医生),作为试验的研究者或协作研究者应负责所有和试验相关的医疗(或牙科)决策。
    4.3.2 在受试者试验期间及其后,研究者/研究机构应确保为受试者发生的任何不良事件,包括与试验相关的有临床意义的实验室检查值,提供适当的医疗。研究者/研究机构一旦发现合并疾病需要治疗时应告知受试者。
    4.3.3 如受试者有初级保健医生,且受试者同意,建议研究者将受试者参加试验的情况告知其初级保健医生。
    4.3.4 尽管受试者对提前退出试验无须提供其理由,但研究者应在充分尊重受试者权益的同时,作合理的努力确认其退出理由。
    4.4 与独立伦理委员会的沟通(Communication with IRB/IEC)
    4.4.1 试验开始前,研究者/研究机构应获得独立伦理委员会有关试验方案、书面知情同意书、知情同意书更新件、受试者招募方法(如广告)和其他任何提供给受试者的书面资料的并注明日期的书面批准/赞成意见。
    4.4.2 研究者/研究机构应将最新的研究手册副本提交独立伦理委员会,作为书面申请文件的一部分。如试验期间研究者手册被更新,则研究者/研究机构应将更新后的研究者手册副本提供给独立伦理委员会
    4.4.3 试验期间,研究者/研究机构应向独立伦理委员会提交所有需要审查的文件。
    4.5 对试验方案的依从性(Compliance with Protocol)
    4.5.1 研究者/研究机构应当遵从由申办者和必要时由管理当局同意的并已获得独立伦理委员会批准/赞成的试验方案实施临床试验。研究者/研究机构和申办者应在试验方案或其它的合同上签字以确认同意方案。
    4.5.2 在没有取得申办者同意和事先得到独立伦理委员会对修改方案的审查和书面批准/赞成意见时,研究者不得偏离或改变方案,除非必须消除受试者即时的危险,或这些改变只涉及试验的后勤或管理方面(如更换监查员,变更电话号码)。
    4.5.3 研究者,或由研究者指定人员,应对任何偏离已批准的试验方案作出书面记录和解释。
    4.5.4 为消除受试者的即时危险研究者可偏离或修改试验方案,而无需事先获得独立伦理委员会的批准/赞成意见。所实施的偏离或修改、修改的理由、及必要时所提议的试验方案更新件应尽快地提交给:
    a独立伦理委员会审查并得到批准/赞成意见;
    b申办者以征得同意,如果需要:
    c管理当局。
    4.6 试验用药品(Investigational Product(s))
    4.6.1 在试验所在地,试验用药品清点工作由研究者/研究机构负责。
    4.6.2 如果准许/需要时,研究者/研究机构可以/应该将试验所在地的试验用药品的清点工作部分或全部指定给一位在研究者/研究机构的监督下的合格的药师或另外的合适的人员。
    4.6.3 研究者/研究机构和/或其指定的药师或其他合适的人员应当保存试验用药品分发到试验所在地、试验单位的存货清单、每一位受试者的使用情况以及未使用药品返还申办者和其他处理方法的记录。这些记录应包括日期、数量、批号/序号、失效期(如可行的话)以及分配给试验用药品及受试者的专用标识编码。研究者应保留详细记载根据试验方案规定应给予受试者的药物剂量并和从申办者处受到的所有试验用药品剂量进行核对。
    4.6.4 应按申办者所指明的(详见5.1.3.2和5.1.4.3)并符合适用的管理要求,储存试验用药品。
    4.6.5 研究者应确保试验用药品仅按已批准的试验方案使用。
    4.6.6 研究者或由其指定的人员应向每位受试者解释试验用药品的正确用方法,并在试验期间定期检查每位受试者是否按要求正确使用。

    4.7 随机程序及破盲(Randomization Procedures and Un-blinding)
研究者应当遵从试验的随机化程序(如果有),并应确保仅按试验方案规定打开随机编码。如为盲法试验,研究者应立即作记录并向申办者解释试验用药品的任何提前破盲情况(如意外破盲,由严重不良事件破盲)。
    4.8 试验受试者的知情同意(Informed Consent of TrialSubjects)
    4.8.1 在获得并签署知情同意时,研究者应遵守适用的管理规定,应当符合GCP和源自赫尔辛基宣言的伦理原则。试验开始前,研究者获得有关书面知情同意和提供给受试者的其他文字资料的独立伦理委员会书面批准意见。
    4.8.2 无论何时在获得可能对受试者是否同意参加试验产生影响的新的重要信息时,应对提供给受试者的书面知情同意书和其他文字资料进行修改。任何修改过的书面知情同意书和文字资料应事先得到独立伦理委员会书面批准意见后方可使用。如果新信息有可能影响受试者是否愿意继续参加试验的决定,则应及时告知受试者或其合法代理人。有关这些信息交流的情况应记录在案。
    4.8.3 无论研究者还是试验的有关人员均不能强迫或不正当地影响受试者是否参加或继续参加试验。
    4.8.4 任何与试验有关的口头或书面信息,包括书面知情同意书在内,均不能使用任何可能导致受试者或其合法代表放弃或看来像是放弃任何合法权益的语言,也不能使用任何可能使研究者、研究机构、申办者或其代理机构免除或看来像是免除过失责任的语言。
    4.8.5 研究者或由其指定的人员应明确告知受试者,或在受试者不能给予知情同意时告知其合法代理人有关试验的所有相关信息,包括文字资料和独立伦理委员会书面批准意见。
    4.8.6 有关试验的口头和书面信息,包括书面知情同意书所使用的语言应尽可能地使用实用性的非专业术语且能为受试者或其合法代理人及公证人(如需要)所理解。
    4.8.7 在获得知情同意书前,研究者或其指定的人员应给予受试者足够的时间和机会以询问有关试验的详细情况并决定是否参加试验。受试者或其合法代理人提出的所有与试验相关的问题均应得到令其满意的答复。
    4.8.8 在受试者参加试验前,受试者或其合法代理人以及负责知情同意讨论的人员应签署书面知情同意书并签署日期。
    4.8.9 如果受试者或其合法代理人无阅读能力,则在知情同意讨论的全过程中应有一名见证人在场,在书面知情同意书和其他文字资料交给受试者后,向受试者或其合法代理人进行阅读并解释,受试者或其合法代理人口头同意受试者参加试验,如果有能力的话,他们应在知情同意书上签名并签署日期。见证人也应在知情同意书签名并注明日期。通过签署知情同意书、见证人证实知情同意书和所有其他书面资料的内容已被准确解释给受试者或其合法代理人并被其理解,知情同意由受试者或其合法代理人自愿给予。
    4.8.10 知情同意讨论、书面知情同意书以及任何其他提供给受试者文字资料均应包括下列内容的解释:
    (1)试验涉及研究;
    (2)试验目的;
    (3)试验治疗和随机分配到每个治疗组的可能性;
    (4)试验进行的程序,包括所有创伤性操作;
    (5)受试者的职责;
    (6)试验中有试验依据的方面
    (7)能够合理预见的给受试者和可能时给胚胎、胎儿或哺乳婴儿带来的危险或不利;
    (8)能够合理预见的受益;当不存在对受试者的预期临床受益时,应使受试者知道这一点;
    (9)可提供受试者的其他治疗方法和过程,及其这些方法重要的潜在受益和风险;
    (10)如发生与试验有关的伤害事件,受试者可能获得的补偿和/或治疗;
    (11)如果有费用支付的话,给参加试验的受试者预期的按比例分配的费用;
    (12)受试者参加试验的预期花费(如果有的话);
    (13)受试者参加试验是自愿的,受试者可以拒绝参加或在任何时候退出试验而不会因此受到处罚或其应得利益不会遭受损失;
    (14)监查员、稽查员、机构审查委员会/独立伦理委员会和管理当局应被准予在不违反适用法律的法规所准许的范围内,在不侵犯受试者的隐私的情况下,直接查阅受试者的原始医疗记录以便核查临床试验的程序和/或数据。受试者或其合法代理人在签署书面知情同意书时即授权这种查阅;
    (15)在适用法律和/或法规准许的范围内,有关识别受试者的记录应保密,不得公开这些记录,如公开发表试验结果,受试者的身份仍然是保密的;
    (16)如果得到可能影响受试者继续参加试验的信息,受试者或其合法代理人将及时得到通报。
    (17)需要进一步了解有关试验资料和受试者的权益时的联系人以及如发生试验相关的伤害时的联系人;
    (18)受试者参加试验可能被终止的预期情况和/或原因;
    (19)受试者参加试验的预期持续时间;
    (20)试验涉及的受试者的大约人数。
    4.8.11 参加试验前,应将签字并注明日期的书面知情同意书及所有其他提供给受试者的书面资料复印件交给受试者或其合法代理人。受试者参加试验期间,应将签字并注明日期的知情同意书更新件以及提供给受试者的文字资料增补件交给受试者或其合法代理人。
    4.8.12 当临床试验(治疗或非治疗性)包括那些只能由其合法代理人表示同意而进入试验的受试者(如未成年人,或严重痴呆病人),应根据受试者能理解的程度告知受试者关于试验的情况。如可能,受试者应亲自签署书面知情同意书并注明日期。
    4.8.13 除外4.8.14中描述的情况,非治疗性试验(即对受试者没有预期的直接的临床受益的试验)中的受试者须本人同意参加试验并且签署书面知情同意书并注明日期。
    4.8.14 只要符合下列条件,非治疗性试验可以由合法代理人同意的受试者入组。
    (1)通过受试者亲自给出知情同意的试验方式不能达到该试验的目的。
    (2)对受试者可预期的风险较低;
    (3)对受试者健康的不良影响被减至最小并轻微;
    (4)试验不被法律禁止;
    (5)入组这类受试者的情况明确征得独立伦理委员会的批准意见,且获得的书面批准意见涵盖此项内容。除特殊情况外,这类试验应在具备试验用药所针对的疾病和状况的病人中进行。这些试验中的受试者应被严密地监测,一旦出现过度痛苦则应退出试验。
    4.8.15 在急诊情况下,当不可能得到受试者事先同意时,如果受试者的合法代理人在场,则应征求其同意。当不可能得到受试者的事先同意并且无法找到受试者的合法代理人时,受试者的纳入需要按方案和/或其他文件中描述的、得到独立伦理委员会的批准意见的方法进行,以保护受试者的权利、安全和健康,并保证依从适用的管理规定。应尽快地告知受试者和其合法代理人关于试验的情况,并应得到其继续参加试验和其他相关事宜(见4.8.10)的同意。
    4.9 记录和报告(Records and Reports)
    4.9.1 研究者应确保提供给申办者的病例报告表及所有需要的报告中数据的准确性,完整性,易辨认和及时性。
    4.9.2 病例报告表中源自原始文件的数据应与原始文件一致,如有不符应作出解释。
    4.9.3 病例报告表的数据的任何更改均应注明日期,签署姓名首字母,如必要的话作出解释,不能涂掉原来的记录(即应保留核查轨迹),这同样适用于书面和电子信息的修改或更正(详见5.18.4)。申办者应向研究者和/或研究者指定的代表提供进行这种修改的指南。申办者应有书面的程序确保由申办者指定的代表对病例报告表作出的修改或更正是有记录的、有必要的、并得到研究者的认可。研究者应保存这些修改和更正的记录。
    4.9.4 研究者/研究机构应按《实施临床试验的必需文件》(见8)所述的和适用的管理规定要求保存试验文件。研究者/研究机构应当采取措施防止这些文件的意外或提前销毁。
    4.9.5 必需文件应保存至(试验药品)在ICH地区最后批准上市后至少2年,和直到在ICH地区没有悬而未决的或仍需审议的上市申请,或试验用药品的临床研究正式终止后至少两年。但如果适用管理规定有要求或与申办者达成的协议要求,这些文件将保存更长时间。申办者有责任通知研究者/研究机构这些文件何时不需再保存(见5.5.12)。
    4.9.6 申办者和研究者/研究机构应就财务方面达成协议并成文。
    4.9.7 根据监查员、稽查员、独立伦理委员会或管理当局的要求,研究者/研究机构应提供给其直接查阅的所有要求的与试验相关的记录。
    4.10 进展报告(ProgressReports)
    4.10.1 研究者应每年或应独立伦理委员会要求的,在更短的周期内,向独立伦理委员会提交试验进展报告。
    4.10.2 研究者应立即就任何明显影响试验实施和/或增加受试者风险的改变向申办者、独立伦理委员会(详见3.3.8)和研究机构(如果合适的话)提交书面报告。
    4.11 安全性报告(SafetyReporting)
    4.11.1 除了试验方案或其他文件(如研究者手册)规定的不需立即报告的那些严重不良事件(SAE)外,所有严重不良事件(SAE)都应立即向申办者报告,紧急报告后应提交详细的书面报告。紧急报告和跟踪报告中应采用指定给受试者的特别试验编号,而不应使用受试者姓名、个人身份证号和/或地址。研究者还应遵从关于向管理当局和独立伦理委员会报告非预期的严重药品不良反应的适用管理规定。
    4.11.2 根据申办者在试验方案中规定的报告要求和报告期限,应将试验方案中被确定为对安全性评价很关键的不良事件和/或实验室异常值向申办者报告。
    4.11.3 对于所报告的死亡事件,研究者应当向申办者和独立伦理委员会提供所要求的全部附加资料(如解剖报告和临终医疗报告)。
    4.12 试验的中止或暂停(Premature Termination orSuspension of a Trial)
    无论何种原因,当试验中止或暂停时,研究者/研究机构应迅速通知受试者,并应保证受试者的适当治疗和随访。如适用的管理规定有要求,应通知管理当局。此外:
    4.12.1 如果研究者未能事先征得申办者同意情况下,终止或暂停试验,研究者应在可能情况下通知研究机构,研究者/研究机构应立即通知申办者和独立伦理委员会并向申办者和独立伦理委员会提供终止和暂停的详细书面解释。
    4.12.2 如果申办者终止或暂停一项试验(详见5.2.1),研究者在可能的情况下立即通知研究机构,而研究者/研究机构应立即通知独立伦理委员会,并向其提供终止或暂停试验的详细书面解释。
    4.12.3 如果独立伦理委员会批准对一项试验的终止或暂停(见3.12和3.3.9),研究者在可能的情况下立即通知研究机构,而研究者/研究机构应立即通知申办者并将向其提供终止或暂停试验的详细书面解释。
    4.13 研究者的结题报告(Final Report(s) by Investigator)
试验完成后,研究者如可能应通知研究机构,研究者/研究机构应向独立伦理委员会提交试验结果总结,并向管理当局提供所有所需的报告。
    5、 申办者(SPONSOR)
    5.1 质量保证和质量控制(Quality Assurance and QualityControl)
    5.1.1 申办者负责按照书面标准操作程序(SOP)维持质量保证和质量控制系统,以确保试验的实施和数据的产生,记录及报告符合试验方案,GCP和适用的管理法规。
    5.1.2 申办者负责保护试验涉及各方达成的协议,以确保申办者以监察和稽查为目的以及本国和外国管理当局以视察为目的,直接访问(见1.21)各相关试验单位,源数据/文件、报告。
    5.1.3 在数据处理的各个阶段都应实施质量控制,以保证所有数据真实可靠,处理得当。
    5.1.4 申办者与研究者/研究机构以及涉及临床试验的其他各方所达成的协议须见诸书面,作为试验方案的一部分或另立单独协议。
    5.2 合同研究组织(Contract Research Organization,CRO)
    5.2.1 申办者可以将部分或全部试验相关的职责与职能移交给合同研究组织,但申办者永远对试验数据的质量及完整性最终负责。合同研究组织应执行质量保证及质量控制。
    5.2.2 任何移交给合同研究组织并由其承担的试验相关职责与职能均应书面说明。
    5.2.3 任何未明确移交给合同研究组织并被其接受的试验相关职责与职能仍由申办者承担。
    5.2.4 本规范中适用申办者的一切条目亦适用于合同研究组织,适用限度视合同研究组织在试验中接受承担的申办者的职责与职能而定。

    5.3 医学专家意见(Medical Expertise)
    申办者应指定有合适资格的医学人员,随时对试验相关的医学疑问或问题提出建议。必要时,可聘请独立顾问。
    5.4 试验设计(Trial Design)
    5.4.1 在试验过程的各个阶段,从试验方案及病例报告表的设计,从分析方法的计划,到临床试验中期及总结报告的准备,申办者都应任用有相应资格的人员(如:生物统计学家、临床药理学家和医师)。
    5.4.2 进一步的指导:临床试验方案及方案修改(见6.),ICH临床试验报告的结构和内容的ICH指导原则,以及在试验设计、试验方案和实施方面相应的ICH指导原则。
    5.5 试验管理、数据处理及记录保存(Trial Management, Data Handling,and Record Keeping)
    5.5.1 申办者应任用具备相应资格的人员来监督试验的全面实施,处理数据,核对数据,进行统计分析和准备试验报告。
    5.5.2 申办者可以考虑建立一个独立的数据监测委员会(IDMC),定期评价一项临床试验的进展,包括安全性数据和关键性的疗效终点,并建议申办者是否继续,修改或终止一个试验。IDMC应有书面的操作程序并保存所有书面会议记录。
    5.5.3 当使用电子试验数据管理和/或远程电子试验数据系统时,申办者应:
    (1)确保并证明电子数据处理系统符合申办者对完整性、精确性、可靠性和实施意图一致性(即有效性)的既定要求。
    (2)使用这些系统时遵守标准操作规程。
    (3)确保系统的设计允许数据修改按以下方式进行:数据修改有记录,不删除已录入的数据(即保留稽查轨迹、数据轨迹、编辑轨迹)
    (4)保证系统安全,未经受权,不得访问。
    (5)保持一份授权修改数据的人员名单(见4.1.5及4.9.3)
    (6)保证足够的备份数据
    (7)如采用盲法,予以保护(如:在数据输入及处理过程中维持盲法)。
    5.5.4 如果在处理过程中数据被转换,应可以比较原始的数据和观测值与处理后的数据。
    5.5.5 申办者应使用一个明确的受试对象识别编码(见1.58),以允许对每位受试对象的所有数据进行识别。
    5.5.6 申办者或其他数据持有者应保留与试验有关的所有申办者专有的必需文件(见8.实施临床试验必需文件)。
    5.5.7 申办者应保留所有符合产品已被批准和/或准备报批的国家适用的管理法规要求的申办者专有的必需文件。
    5.5.8 如果申办者终止一种试验用药品的(即:任何或全部适应证,给药途径或剂型)临床开发,申办者应在正式终止该试验后保留所有申办者专有的必需文件至少2年,或与适用的管理法规相一致。
    5.5.9 如果申办者终止一项试验用药品的临床开发,应通知所有试验研究者/研究机构和所有管理当局。
    5.5.10 根据现行管理法规,任何数据所有权的转让都应向有关的部门报告。
    5.5.11 申办者专有的必需文件应至少保留至在一个ICH地区最后上市许可后两年,且此时在一个ICH地区没有未决的或仍在考虑的上市许可申请,或试验用药品的临床开发正式终止后已至少两年。如因适用管理法规要求或申办者自身需要,这些文件应保存更长时间。
    5.5.12 当需要保留试验相关记录或不再需要这些记录时,申办者均应书面通知研究者/研究机构。
    5.6 研究者的选择(Investigator Selection)
    5.6.1 申办者负责选择研究者/研究机构。每一位研究者应受过培训及有经验而具有资格,并应拥有足够的资源(见4.1,4.2),供该试验正常实施。如果在多中心试验中采用组织一个协调委员会和/或选择协调研究者,其组织和/或选择也是申办者的责任。
    5.6.2 在与研究者/研究机构签署进行一项试验的协议前,申办者应该向研究者/研究机构提供试验方案及最新的研究者手册,并应当提供充裕的时间供研究者/研究机构审议所提供的方案和资料。
    5.6.3 申办者应当获得研究者/研究机构的同意:
    (1)遵从GCP、适用管理要求(见4.1.3),申办者同意的试验方案及机构审查委员会/独立伦理委员会批准/赞同意见(见4.5.1)来进行试验
    (2)遵从数据记录/报告的程序
    (3)允许监察、稽查及视察(见4.1.4)
    (4)保留试验相关的必需文件直至申办者通知研究者/研究机构不再需要这些文件为止(见4.9.4和5.5.12)。
    申办者与研究者/研究机构应在试验方案或其替代文件上签字以确认协议。
    5.7 职责的分配(Allocation of Responsibilities)
    在开始一个试验之前,申办者应该详细说明,建立及分配所有试验相关的职责与职能。
    5.8 对受试者和研究者的补偿(Compensation to Subjects andInvestigators)
    5.8.1 如适用的管理法规有要求,申办者应提供保险或应补偿研究者/研究机构因试验而起的索赔,但因渎职或疏忽所致除外。
    5.8.2 申办者的政策和程序中应当说明依照适用的管理法规发生试验相关的损伤时受试者治疗的费用。
    5.8.3 当受试者接受补偿时,其补偿的方法与方式应符合适用的管理法规。
    5.9 财务(Financing)
    试验财务方面的情况应在申办者与研究者/研究机构的协议中备案。
    5.10 通知/申报管理当局(Notification/Submission toRegulatory Authority/ies)
在开始临床试验之前,申办者(或如适用管理法规要求,为申办者与研究者)应向相应的管理当局递交所要求的申请书,以供审查、接受和、或许可(依照适用的管理法规要求)而开始试验。任何通知/申报资料均应注明日期并包含足够的信息以识别试验方案。
    5.11 独立伦理委员会的审查确认(Confirmation of Review by IRB/IEC)
    5.11.1 申办者应从研究者/研究机构处获得:
    (1)研究者/研究机构的独立伦理委员会的名单和地址
    (2)一份来自独立伦理委员会的关于其组织和运作符合GCP及适用的法律和法规的声明
    (3)独立伦理委员会的批准意见的文件证明,如申办者需要,一份最新的试验方案、书面知情同意书及其他任何提供给受试者的书面资料的复印件,受试者入选程序,提供给受试者的报酬/补偿的有关文件,及独立伦理委员会可能要求的其他任何文件。
    5.11.2 如果独立伦理委员会提出对试验的某些方面进行修改作为批准意见的条件,如:修改试验方案、知情同意书及其他任何要提供给受试者的书面材料和/或其他程序,则申办者应从研究者/研究机构处获得一份修改版本复印件及独立伦理委员会给出批准意见的日期。
    5.11.3 申办者应从研究者/研究机构处获得独立伦理委员会给出的再批准/复审同意书,及任何撤销或暂停已批准试验的文件和日期。
    5.12 有关试验用药品的资料(Information on Investigational Product(s))
    5.12.1 在计划试验时,申办者应保证有足够的从非临床研究和/或临床试验中获得的安全性和疗效数据,以支持(该试验用药品的)从给药方式、剂量和用药时间,以及所研究的人群上适合应用于人类。
    5.12.2 当有重要的新资料时,申办者应更新研究者手册(见7.研究者手册)。
    5.13 试验用药品的制造、包装、标签及编码
    5.13.1 申办者应当保证试验用药品(包括有效对照品和安慰剂,如有)符合产品开发阶段的特点,依照适用的GMP制造,并以保护设盲(如有)的方式进行编码、标签。另外,标签应当遵从适用的管理法规。
    5.13.2 申办者应确定试验用药品合适的储存温度、储存条件(如避光)、储存期限、溶媒和程序,以及必要的药品输注装置(如有)。申办者应把这些决定通知所有有关各方(如:监察员、研究员、药剂师、储存管理人员)。
    5.13.3 试验用药品应予包装以防止在运输及存储过程中的污染和不可接受的变质。
    5.13.4 在设盲试验中,试验用药品的编码系统应该包括一个在医学紧急状态下允许迅速识别药品,但不允许有不可监测的破盲的机制。
    5.13.5 在临床开发过程中,如果试验用药品或对照品的配方有较大改动,则在临床试验中使用新制剂前,应另做一些研究(如稳定性、溶出率、生物利用度)来评估这些变化是否明显改变药物的药代动力学特征。
    5.14 提供和管理试验用药品(Supplying and HandlingInvestigational Product(s))
    5.14.1 申办者有责任向研究者/研究机构提供试验用药品。
    5.14.2 在申办者获得所要求的文件(独立伦理委员会及管理当局批准)之前,不应向研究者/研究机构提供试验用药品。
    5.14.3 申办者应当确保书面程序中包括有研究者/研究机构应遵从的有关管理和储存试验用药品的指南及其他相关文件。这些程序应当说明产品适当和安全的接收、处理、储存、分发、从受试者处回收未用的试验用药品,以及将未使用的试验用药品归还申办者(或经申办者授权并遵从适用的管理法规做其他处置)的方法。
    5.14.4 申办者应:
    (1)确保及时将试验用药品送至研究者处;
    (2)保存试验用药品的装运、接收、处理、归还及销毁的记录(见8.实施临床试验必需文件);
    (3)有一个试验用药品回收的体系,并记录这些回收(如:不合格产品回收(召回)、试验完成后的回收、过期产品的回收);
    (4)有一个体系来处理未使用的试验用药品,并将种处理记录在案。
    5.14.5 申办者应:
    (1)采取步骤保证试验用药品在使用期内的稳定性;
    (2)保存足够数量用于试验的试验用药品,以便在需要时再次确认其规格,同时保存批样分析和特性的记录。只要产品稳定性许可,样品应当保留到试验数据分析完成或依照适用的管理法规要求,取两者中较长的期限。
    5.15 记录访问权RecordAccess
    5.15.1 申办者应确保在试验方案或其他书面协议中说明:研究者/研究机构要允许为试验相关的监察、稽查、独立伦理委员会审查和管理人员视察提供条件直接访问原始数据/资料。
    5.15.2 申办者应当核实每位受试者均以书面形式同意在进行试验相关的监察、稽查、独立伦理委员会审查和管理当局视察时直接访问他/她的原始医疗记录。
    5.16 安全性资料(Safety Information)
    5.16.1 申办者应负责进行不间断的试验用药品安全性评估
    5.16.2 申办者应将可能不利于受试者安全、影响试验实施或改变独立伦理委员会对继续试验的批准意见的发现迅速通知所有有关的研究者/研究机构和管理当局。
    5.17 药品不良反应报告(Adverse Drug Reaction Reporting)
    5.17.1 申办者应快速向所有有关的研究者/研究机构及独立伦理委员会,必要时还要向有关管理当局报告所有的严重的和未预料到的药品不良反应。
    5.17.2 这些快速报告应符合适用的管理法规、ICH临床安全性数据管理指南:快速报告的定义和标准。
    5.17.3 申办者应根据适用的管理法规的要求,向有关的管理当局递交所有安全性更新资料和定期报告。
    5.18 监查(Monitoring)
    5.18.1 目的(Purpose)
    试验监查的目的是证实:
    (1)受试者的权利和健康受到保护。
    (2)所报告的试验数据准确、完整并能从原始资料得到证实。
    (3)试验的实施遵从最新批准的方案/修订方案、GCP和适用的管理要求。
    5.18.2 监察员的选择和资格
    (1)监察员应当由申办者任命。
    (2)监察员应受过适当的培训,并应有足够的监查试验的科学和/或临床知识。监察员的资格应有文件证实。
    (3)监察员应透彻了解试验用药品、试验方案、书面的知情同意书和其它要提供给受试者的书面材料、申办者的标准操作规程、GCP和适用的管理要求。
    5.18.3 监查的范围和性质
    申办者应保证试验受到充分的监查。申办者应决定监查的合适范围和性质。监查的范围和性质应基于以下确定:如试验目标、目的、设计、复杂性、盲法、样本量和试验终点。一般来说,需要在试验前、试验期间、试验后进行现场监查。然而,在特殊的情况下申办者可以决定将中心监查工作与某些程序如研究者的培训和会议等结合起来做,而大量的书面指导能保证试验依照GCP合理实施。统计学上有控制的抽样是选择数据进行核查的可接受的方法。
     5.18.4 监察员职责(Monitor's Responsibilities)
    按照申办者的要求,监察员应在与试验和试验单位有关和必要时,通过采取下列行动保证试验正确实施并记录:
    (1)作为申办者和研究者联系的主要渠道。
    (2)验证研究者有保持整个试验周期的充分的资格和资源(见4.1,4.2,5.6),且其装备,包括实验室、设备和人员足以安全和正确地实施试验,并在整个试验周期也是足够的。
    (3)对于试验用药品,要核实:
    储存时间和条件是可接受的,在整个试验中供应充足。
    试验用药品只按方案规定的剂量提供给合格的受试者。
    提供给受试者必要的正确使用、处理、存储和返还试验用药品的说明。
    试验单位的试验用药品的接收、使用和返还必需有严格的控制并记录。
    试验单位的未使用的试验用药品的处置必需遵从适用的管理法规和申办者的要求。
    (4)证实研究者遵从已批准的方案和所有已批准的修改(如有)。
    (5)证实每个受试者参与试验前已获得书面的知情同意。
    (6)确保研究者收到最新的研究者手册,所有的文件和为试验正常运行并符合现行管理要求所有的试验物资。
    (7)确保研究者和研究相关人员对试验有充分的认识。
    (8)确认研究者和研究相关人员依照方案和其他申办者与研究者/研究机构之间达成的书面协议实施具体的试验职能,而没有将这些职能委派给其他未经授权者。
    (9)核实研究者只入选合格受试者。
    (10)报告受试者的入选率。
    (11)确认原始资料和其他试验记录是正确、完整、不断更新并被保存。
    (12)确认研究者提供了所有需要的报告、通知、申请和意见(呈文),且这些文件是准确的、完整的、及时的、清晰的、注明日期的、并认定是该试验的。
    (13)互相核对病例报告表的记录和原始资料、其他试验相关记录的正确性和完整性。监查员应当特别核查:
    方案需要的数据须准确的记录在CRF上,且与原始文件一致。
    每一位受试者的服药剂量和/或治疗的任何修改都必须记录好。
    根据方案将不良事件、合并用药和并发疾病记录在CRF上。
    受试者未来就诊,实验室检查未进行,体格检查未做,这些都应清楚如实的录在CRF上。
    所有入选的受试者退出试验或失访都需记录在CRF上并作出解释。
    (14)CRF上的所有的记录错误、遗漏或字迹不清楚均需通知研究者。监查员应确保做出适当的更正、增加或删除,注明日期、必要时加以说明,并由研究者或研究者授权可在CRF上做修改的研究相关人员签上姓名首字母。授权应当有证明。
    (15)确定是否所有不良事件在GCP、方案、IRB/IEC、申办者和适用的管理要求规定的期限内作出恰当的报告。
    (16)确定研究者是否保存了必须的文件(见8.实施临床试验必须文件)
    (17)任何与方案、标准操作规程、GCP和适用的管理要求的偏差都要与研究者进行交流,并采取适当的措施防止同样的偏差再次发生。
    5.18.5 监查程序(Monitoring Procedures)
    监查员应当遵循申办者既定的书面的标准操作规程及申办者为监查特定试验制定的特定程序。
    5.18.6 监查报告(Monitoring Report)
    (1)监查员在每一次试验单位访视后或试验相关的交流后,应向申办者提交书面报告。
    (2)报告应包括日期、地点、监查员姓名、研究者或其他接触者的姓名。
    (3)报告应包括监查员检查内容的摘要,和关于有意义的发现/事实、偏差和不足、结论、已采取或将采取的和/或为确保依从性建议采取的措施的陈述。
    (4)申办者对监查报告的审查和随访应由申办者指定的代表记录形成文件。
    5.19 稽查(Audit)
    作为实施质量保证的一部分,如果或当申办者进行稽查时应考虑到:
    5.19.1 目的
    申办者稽查的目的是评价试验的实施和对方案、SOP、GCP和适用的管理要求的依从性,这种稽查是独立的、与常规监查或质量控制工作分开的。
    5.19.2 稽查员的选择和资格
    (1)申办者应指定一个独立于临床试验/体系的人进行稽查。
    (2)申办者应确保稽查员是经过培训的有经验的能正确进行稽查的,稽查员的资格应当有证明。
    5.19.3 稽查程序
    (1)申办者应确保临床试验/体系的稽查在稽查内容、稽查方法、稽查频率和稽查报告的格式和内容方面是按申办者的书面程序进行。
    (2)申办者对一个试验稽查的稽查计划和程序应根据向管理当局提供试验的重要性、受试者数目、试验的类型和复杂性、对受试者的危险程度和任何特定的问题而定。
    (3)稽查员的观察和发现应当备案。
    (4)为保持稽查工作的独立性和价值,通常管理当局不常规要求稽查报告。当存在严重违反GCP的证据时,或在法律诉讼期间,管理当局可以根据具体情况要求稽查报告。
    (5)应适用的法律或法规要求,申办者应提供稽查证明。
    5.20 不依从性(Noncompliance)
    5.20.1 当研究者/研究机构或申办方的成员违反了试验方案、标准操作规程、GCP和/或适用的管理要求时,申办者应立即采取措施以保证依从性。
    5.20.2 如果监查和/或稽查发现研究者/研究机构一方严重的和/或持续的不依从,申办者应终止其参加试验。当一名研究者/研究机构由于不依从而被终止参与试验时,申办者应立即通知管理当局。
    5.21 试验的提前终止或暂停
如果一项试验提前终止或暂停,申办者应立即通知研究者/研究机构和管理当局关于终止或暂停事宜及理由。根据适用的管理具体要求,申办者或研究者/研究机构还应立即通知IRB/IEC并说明终止或暂停的理由。
    5.22 临床试验/研究报告(Clinical Trial/Study Reports)
    无论试验是完成或提前终止,申办者应保证按适用的管理要求准备临床试验报告,并提供给管理部门。申办者也应保证上市申请的临床试验报告符合ICH临床研究报告的结构和内容的指导原则。(注:ICH临床研究报告的结构和内容的指导原则规定,在某些情况下简要的研究报告可能被接受。
    5.23 多中心试验(Multicentre Trials)
    对于多中心试验,申办者应确保:
    5.23.1 所有研究者均严格遵循试验方案实施试验,此方案需经申办者同意,如有可能,还需管理当局同意,并得到IRB/IEC的批准。
    5.23.2 CRF被设计用于在多中心试验单位收集所需数据。对于那些收集额外数据的研究者,应提供给他们设计用来收集额外数据的补充CRF。
    5.23.3 协调研究者及其他参与试验的研究者的职责在试验开始之前应有文件备案。
    5.23.4 指导所有研究者遵循试验方案、按统一的一套标准评价临床和实验室发现,并完成CRF。
    5.23.5 促进研究者之间的交流。
    6、 临床试验方案及方案修订(CLINICAL TRIAL PROTOCOL AND PROTOCOLAMENDMENTS)
    一项临床试验方案的内容通常包括以下标题。但是,针对试验单位的特殊资料可以在方案中另述,或作为一项单独的协议列出,同时,下列资料中的某些内容亦可写在方案的其他参考文件中,如研究者手册。
    6.1 一般资料
    6.1.1 试验方案的题目,方案识别号和日期。任何修订均应当有修订编号和日期。
    6.1.2 申办者与监察员(如与申办者非同一人)的姓名与地址。
    6.1.3 申办者授权签署试验方案和修订试验方案的人员的姓名和头衔。
    6.1.4 申办方的负责试验的医学专家(或牙医)的姓名,头衔和电话号码。
    6.1.5 负责试验实施的研究者的姓名和头衔,及试验单位的通讯地址和电话号码。
    6.1.6 负责试验单位所有的相关医疗(或牙科)决策的有资格的医师(或牙医)(如不是研究者)的姓名,头衔,通讯地址,电话号码。
    6.1.7 参与试验的临床实验室和其他医学和/或技术部门和/或机构的名称和通讯地址。
    6.2 背景资料
    6.2.1 试验用药品的名称和描述。
    6.2.2 非临床研究中可能有临床意义的发现及临床试验中与试验相关的发现的概述。
    6.2.3 对人类受试者已知的和潜在的风险和利益(如存在)的概述。
    6.2.4 对给药途径,剂量,剂量方案和疗程的描述和理由。
    6.2.5 说明试验将按照试验方案,GCP和现行管理要求实施。
    6.2.6 受试人群的描述。
    6.2.7 与试验有关的,并提供试验背景资料的参考文献和数据。
    6.3 试验目标和目的
    详细描述试验的目标和目的。
    6.4 试验设计
    试验的科学完整性和试验数据的可靠性主要依赖于试验设计。对试验设计的描述应包括:
    6.4.1 对试验中要测量的主要终点和次要终点(如存在)的详细说明。
    6.4.2 要实施试验的类型/设计(如双盲,安慰剂对照,平行设计)和试验设计、步骤和阶段的流程图的描述。
    6.4.3 为尽量减少/避免偏差所采取的措施的描述,包括:
    (1)随机化
    (2)盲法
    6.4.4 试验中治疗及试验用药品的剂量和用法的描述。其中也应包括试验用药品的剂型,包装和标签的说明。
    6.4.5 受试者参加试验的预计期限,并描述各试验阶段,包括随访(如存在)的次序和持续时间。
    6.4.6 关于个别受试者、部分及全部试验的“停止规则”或“终止标准”的描述。
    6.4.7 试验用药品,包括安慰剂和对照药品(如存在)的计数程序。
    6.4.8 试验治疗随机化编码的保管和破盲的程序。
    6.4.9 对直接记录在病例报告表上的数据(即不是事先写下的或电子记录的数据),和被认为是原始数据的鉴定,
    6.5 受试者的选择和退出
    6.5.1 受试者纳入标准
    6.5.2 受试者排除标准
    6.5.3 受试者退出标准(即停止试验用药品治疗/试验治疗)和步骤说明:
    (1)何时及如何让受试者终止试验/试验用药品治疗。
    (2)从退出的受试者处收集的数据类型和时限。
    (3)是否及如何替换受试者。
    (4)退出试验用药品治疗/试验治疗的受试者的随访。
    6.6 受试者的治疗
    6.6.1 对给予受试者的治疗进行管理,包括每个试验药品的治疗/试验治疗组/试验分组中的受试者接受的所有试验药品的名称,剂量,给药方案,给药途径/方式,及疗程,包括随访期。
    6.6.2 试验前和/或试验期间容许和不被容许使用的药物/治疗(包括急救药物)。
    6.6.3 监测受试者依从性的程序。
    6.7 疗效评估
    6.7.1 疗效指标的说明。
    6.7.2 评估,记录和分析疗效指标的方法和时间。
    6.8 安全性评估
    6.8.1 安全性指标的说明。
    6.8.2 评估、记录和分析安全性指标的方法和时间。
    6.8.3 记录和报告不良事件及并发疾病的程序,和发出报告的程序。
    6.8.4 发生不良事件后对受试者随访的方式和持续时间。
    6.9 统计
    6.9.1 描述试验中要采用的统计方法,包括计划进行中期分析的时间。
    6.9.2 计划纳入受试者的数量。在多中心试验中,应指明每个试验单位纳入的病例数。选择样本大小的理由,包括对试验效能和临床合理性的考虑。
    6.9.3 所采用的显著性水平。
    6.9.4 终止试验的标准。
    6.9.5 对缺失、未使用和不合理数据的解释程序。
    6.9.6 报告偏离原始统计计划的程序(所有自原始计划的偏离均应在试验方案和/或总结报告中描述并说明理由)
    6.9.7 列入分析对象的选择(如:所有被随机的受试者,所有给药的对象,所有合格的对象及可评估的对象)。
    6.10 直接查阅原始数据/文件
    申办者应当确保在方案中或其他书面协议中说明研究者/研究机构应当允许试验有关的监察、稽查、IRB/IEC审查和管理部门视察,供其直接查阅原始资料/文件。
    6.11 质量控制和质量保证
    6.12 伦理学
    对试验相关的伦理学考虑进行描述。
    6.13 数据处理和记录保存
    6.14 财务与保险
    如果没有在单独的协议中提到财务与保险。
    6.15 出版政策
    如果没有在单独的协议中提到如出版政策。
    6.16 补充
    (注:由于试验方案和临床试验/研究报告密切相关,进一步的相关信息可以在《ICH临床研究报告的结构和内容指南》中找到。)
    7、 研究者手册(INVESTIGATOR’SBROCHURE,IB)
    7.1 前言(Introduction)
    研究者手册(IB)是对涉及人类受试者的临床试验中有关临床资料和非临床资料的汇编。其目的是向研究者及其他试验参与者提供资料,便于他们理解方案关键特征的基本原理,并遵循这些关键特征,如剂量、服药频率/服药间隔、给药方法、和安全监测程序。IB也可为支持研究者在试验过程中对受试者的临床处理提供思路。资料应当是简明、简单、客观、均衡、非宣传性的形式,可使医师或可能的研究者理解手册的内容,并对将要进行的试验的风险-利益比做出自己的无偏倚的评估。因此,在IB的编辑中应由有医学资格的人参与,但IB的内容应得到产生所描述资料的学科的认可。
    本册指南叙述了IB应包含的最低限度资料,并对其编排提供建议。可以预料,可利用的资料类型和范围将随试验用药品开发阶段而不同。如果一种试验用药品已上市且其药理学已被执业医生广泛了解,则一本详细的IB并不必要。若管理当局许可,一本基本的产品资料手册,包装说明书,或标签可以是合适的选择,只要它们包括对研究者来说是重要的关于试验用药品的最近的、综合性的、详细的各方面的资料。如果研究一种已上市药的新用途(即一个新的适应证),应当特别准备一份关于该新用途的IB。IB至少应当一年评审一次,如需要,根据申办者的书面程序进行修改。可以根据新药的开发阶段及有关新资料产生而适当增加修改频率。但是,依据GCP的要求,有关的新资料可能很重要,在将其纳入修改的IB之前,需要与研究者、机构审查委员会(IRB)/独立的伦理委员会(IECs),和/或管理当局沟通。
    一般来说,申办者负责保证向研究者提供最新的IB,研究者负责将最新的IB提供给负责的IRB/IECs。在由研究者申办的试验时,申办者兼研究者应当决定手册是否可从制造商处得到。如果由申办者兼研究者提供试验用药品,他(她)应同时向试验人员提供必要的资料。当准备一份正式的研究者手册不能实现时,作为一种替代,申办者兼研究者应当在试验方案中提供扩展的背景资料,包含本指导原则所述的最低限度的最新资料。
    7.2 概述(General Considerations)
    IB应包括:
    7.2.1 标题页(Title Page)
    扉页应当提供申办者的姓名,每一个试验用药品的鉴别(即研究编号,化学名或已批准的通用名,法律允许的申办者所希望的商品名),及发行日期。建议也列出版本号码和该号码、该版本替换和被批准的日期的参考。示例见附录1。
    7.2.2 保密声明(Confidentiality Statement)
    申办者可能希望在研究者手册中包括一项声明,指示研究者/接受者将IB中专用信息作为机密文件处理,仅供研究成员组和IRB/IEC使用。

    7.3 研究者手册的内容 (Contents of the Investigator’s Brochure)
    研究者手册应包括下列章节,如有必要应提供各节的参考文献:
    7.3.1 目录
    目录的示例见附录2。
    7.3.2 概要
    应当有一个简短的概要(最好不超过2页),重点是试验用药物不同临床研究阶段所得到的有意义的物理、化学、药学、药理学、毒理学、药代动力学、代谢和临床资料。
    7.3.3 前言
    应当有一个简短的前言,包括试验用药品化学名(和批准的通用名及商品名),所有的活性成分、试验用药品的药理分类及其预期在该类中的地位(如优势)、用该试验药作研究的理由及预期的预防、治疗或诊断的适应证。最后,前言应提供评价试验用药品的一般方法。
    7.3.4 物理、化学和药学特性及组成
    应提供关于试验用药品的描述(包括化学式和/或结构式),以及关于物理、化学和药学特性的简述。
    在试验过程中允许采取适当的安全措施,如有临床上有相关性,应当提供所用配方包括赋型剂的介绍,还应给出制剂储存和处理的说明。应同时提及与其它已知化合物任何结构上的相似之处。
    7.3.5 非临床研究介绍
    应当以摘要的形式提供所有非临床的药理学、毒理学、药代动力学和试验用药品的代谢研究的有关结果。摘要应说明所采用的方法学、结果、以及这些发现对人体研究中的治疗作用与可能的不利的和非意向性的作用之间的相关性的讨论。
    如果可能,应提供以下已知或可获得的资料:
    (1)试验动物的种属
    (2)每组动物的数目和性别
    (3)单位剂量(如毫克/公斤(mg/kg))
    (4)给药间隔
    (5)给药途径
    (6)给药持续时间
    (7)系统分布的资料
    (8)给药后观察期限
    (9)结果,包括下列方面:药理及毒理作用的性质和频度、药理及毒理作用的严重性或强度、起效时间、作用的可逆性、作用持续时间、剂量反应。
如有可能应使用表格/列表形式增强表达的清晰度。
    最重要的研究结果应在下列章节中讨论,包括观察效果的剂量反应,与人类的相关性,以及在人类研究中涉及的各个方面。如果合适,应在同一动物种属中有效且无害剂量的发现进行比较(即应讨论治疗指数)。这一资料与所提议的人用剂量的相关性也应提及。只要可能,应根据血液/组织水平而非基于mg/kg进行比较。
    (1)非临床药理学
    应包括试验用药品药理学方面的概述,如有可能,还应包括药品在动物体内的有意义的代谢研究。这样的概述应包括对潜在治疗活性评价的研究(如疗效模型、受体结合和特异性)以及安全性评价的研究(如对药理学而不是预期疗效评价的专门研究)的研究。
    (2)动物的药代动力学和药物的代谢
    应给出试验用药品在所有研究的动物种属中的药代动力学、生物转化及分布的概述。对研究发现的讨论应说明试验用药品及其代谢产物在动物体内的吸收、局部和全身的利用度,及其和在动物种属中药理学、毒理学上的发现的关系。
    (3)毒理学
    在不同动物种属进行的研究中有关毒理学作用的概述应按以下栏目逐一描述:
    1)单一剂量
    2)重复剂量
    3)致癌性
    4)特殊研究(如刺激性和致敏性)
    5)生殖毒性
    6)基因毒性(致突变性)
    7.3.6 在人体的作用
    前言
    应提供试验用药品在人类已知作用的详细讨论,包括药代动力学、药物代谢、药效学、剂量反应、安全性、有效性和其它药理学活性的信息。如有可能,应提供每个已完成的临床试验的摘述。还应提供试验用药品在临床试验以外使用得到的结果,如上市期间取得的经验。
    (1)人体的药代动力学和药品的代谢
    应提供试验用药品的药代动力学的资料,如有可能应包括以下各项:
    1)药代动力学(包括代谢、吸收、血浆蛋白结合、分布和清除)
    2)使用一参考剂型得到的试验用药品的生物利用度(绝对,如有可能,和/或相对的)
    3)人群亚组(指性别、年龄和受损的器官功能)
    4)相互作用(如药物之间、对食物的影响)
    5)其它药代动力学的数据(如临床试验期间人群研究的结果)
    (2)安全性和有效性
    应提供从以前的人体试验(健康志愿者和/或病人)中得到的关于试验用药品(可能时包括代谢产物)的安全性、药效学、有效性和剂量反应的资料摘述。应就这些资料的意义进行讨论。当完成了一定数量的临床试验后,按适应证在各亚群所作的多个研究所得安全性和有效性的概述可清楚展示有关数据。用表格形式来总结临床试验(包括所有研究的适应证的试验)的药物不良反是有用的。对在不同适应证或不同人口亚群中出现的不良反应类型和发生率的重要差别应进行讨论。
    IB应以试验用药品及其相关产品在以前的研究中得出的经验为基础,提供使用试验用药品可能出现的危险和药物不良反应的描述,所采取的预防措施和特殊的监测手段亦应作为研究使用的一个部分在IB中描述。
    (3)市场经验
    IB中应明确指出试验用药品已上市或已获批准的国家。应总结市场使用中出现的任何重要的信息(如处方、剂量、给药途径和药品不良反应)。IB还应注明试验用药品未获批准/注册,或撤上市/注册的所有国家。
    7.3.7 资料概要和研究者指南
    本部分应提供一个非临床和临床资料的全面讨论,如有可能应同时对试验用药品各方面的不同来源的资料进行总结。由此,研究者能得到现有资料的最详细的解释和对进一步试验资料临床意义的评估。
    只要合适,应对有关产品已发表的报告进行讨论。这有助于研究者预料临床试验中药品不良反应或的其它问题。
    这一节的总目的是让研究者对可能的风险和不良反应、以及临床试验中可能需要的特殊的检查、观察资料和防范措施有一个清楚的了解。这种了解应当以可得到的关于研究该药物的物理、化学、药学、药理、毒理和临床资料为基础。根据先前人类的经验和试验用药品的药理学,指南也应向临床研究者提供可能的药和物过量和药品不良反应的识别和处理。

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